Čo je to Pompeho choroba, aké má príznaky, príčiny a diagnostiku?

V bunkách sa preto hromadí veľké množstvo glykogénu, čo spôsobuje poškodenie a postupnú stratu svalovej hmoty.

Ochorenie sa stáva život ohrozujúcim pri postihnutí dýchacích svalov a srdca.

V literatúre sa toto ochorenie môže vyskytovať pod mnohými ďalšími názvami, ktoré sú synonymá, napr. deficit kyslej maltázy (AMD), ochorenie ukladania glykogénu (GSD) typu II, glykogenóza typu II alebo deficit kyslej alfa glukozidázy.

Prelom v diagnostike a liečbe Pompeho choroby nastal začiatkom 21. storočia, kedy sa zaviedol skríningový test zo suchej kvapky krvi a substitučná enzýmová terapia.

Ochorenie sa prejavuje svalovou slabosťou, ktorá ak sa nelieči - progreduje a skracuje dĺžku života chorého. 

Ochorenie prvýkrát opísal v roku 1932 holanďan Johannes C. Pompe. Mikroskopicky skúmal svaly kojencov, ktorí umreli na neznáme ochorenie do 7. mesiacov od narodenia. Spoločným znakom ich choroby bolo zväčšené srdce. 

Všimol si, že vo svaloch týchto detí sa nachádzajú drobné uzlíky polysacharidu glykogénu.

Až o niekoľko rokov neskôr sa prišlo na príčinu ukladania glykogénu do svalov, ktorou je nedostatok určitého enzýmu.  

Okrem toho že Pompe bol patológ, bol aj bojovník a odporca fašizmu. Počas 2. svetovej vojny ho popravili ako výstrahu pre ďalších odporcov vtedajšieho režimu. Mal vtedy iba 44 rokov.

Ochorenie bolo na jeho počesť pomenované ako Pompeho choroba.

Celosvetový výskyt tohto ochorenia nie je častý. Uvádza sa, že ním trpí približne 1 zo 40 000 ľudí. Avšak geografické rozloženie ochorenia nie je rovnomerné a existujú isté etnické rozdiely.

U afroamerickej populácie je výskyt o čosi vyšší, približne 1:14 000 obyvateľov. 

Na Slovensku je výskyt tohto ochorenia 0,37 na 100 000 obyvateľov, ale v skutočnosti môže byť toto číslo ľahko vyššie, pretože mnoho ľudí ochorenie má, ale zatiaľ mu nebolo správne diagnostikované, alebo o ňom ani nevie. 

V roku 2004 bol vytvorený celosvetový register Pompeho choroby. Zapísaných je v ňom viac ako 1 200 pacientov z 29 krajín sveta.

Na Slovensku máme 7 pacientov s Pompeho chorobou (2021). 

Glykogén je polysacharid, ktorý sa nachádza ako zásobník energie v pečeni a vo svaloch. Jeho mikroskopický tvar je rozvetvený, môžeme si ho predstaviť ako kefku na čistenie fľaší.

Tieto rozvetvené vlákna sú tvorené molekulami glukózy, čo je hlavný zdroj energie pre telo. Keď telo potrebuje rýchlo doplniť energiu, „odhryzkáva” si z glykogénu.  

Pre štiepenie glykogénu na glukózu má telo vytvorený enzým, alfa-glukozidázu (GAA). 

Ak má tento enzým zníženú aktivitu, alebo dokonca úplne chýba, glykogén nemôže byť využívaný. Nespotrebovaný glykogén sa hromadí v pečeni, v srdci a v kostrových svaloch, čím spôsobuje ochorenie svalov - myopatiu - vedúci znak Pompeho choroby.

Glykogén, ktorý bunky nedokážu spotrebovať sa ukladá v špecifických organelách tzv. lyzozómoch. Hromadenie glykogénu spúšťa bunkový proces tzv. autofágiu, kedy bunka ,,požiera” samú seba.

Hromadenie lyzozómov v svalovej bunke ju poškodzuje aj mechanicky a to porušením kontraktibilného aparátu svalových vlákien. 

Známy je aj fakt, že choroba najviac postihuje respiračné svaly. Prečo to tak je, zatiaľ nevieme. 

Okrem svalového úbytku sa pri tejto chorobe uplatňuje aj nervové poškodenie.

Glykogén sa hromadí v Schwanových bunkách, ktoré tvoria ochranný obal nervu a v myenterických nervových plexoch, ktoré sú zodpovedné za parasympatikovú inerváciu gastrointestinálneho traktu, ktorý zabezpečuje posúvanie obsahu čriev, sekréciu enzýmov, kyselín a hormónov.

V CNS sa glykogén hromadí v mieche, v mozgovom kmeni a v gliových bunkách. Prebytočný glykogén nahromadený v periférnych nervoch a CNS však nespôsobuje klinické príznaky.

Pri tejto chorobe sa uplatňuje autozomálne - recesívny typ dedičnosti. To znamená, že rodičia nemusia byť chorí, môžu byť iba nositeľmi genetickej mutácie a ochorenie sa prejaví na ich potomkoch.

Každý jedinec má svoju genetickú výbavu zloženú zo 46 chromozómov. Polovicu dedíme po matke a druhú polovicu po otcovi.

Ak sú obidvaja rodičia nositeľmi mutácie (navonok zdraví) ich dieťa má 25 % riziko, že bude mať klinicky prezentovanú Pompeho chorobu, 50 % riziko, že bude len nositeľom recesívnej vlohy a 25 % šancu, že bude úplne zdravé. 

Existujú tri formy Pompeho choroby, ktoré sú rozdelené podľa veku manifestácie príznakov - infantilná, juvenilná a adultná forma.

To, či sa ochorenie prejaví hneď po narodení, alebo až v dospelosti závisí od aktivity enzýmu GAA. 

U novorodencov s príznakmi Pompeho choroby je aktivita takmer nulová. Pri juvenilnom type je aktivita GAA od 1 % do 10 %. Pacienti s adultnou formou majú zachovanú aktivitu enzýmu na 5 - 30 %.

Pacientov s adultnou formou Pompeho choroby je väčšina, približne 70 %.

Infantilná forma

Ide o formu ochorenia s najťažším a najrýchlejšie progredujúcim klinickým obrazom. Takéto dieťa má príznaky ihneď od narodenia.

Prejavuje sa u neho tzv. „floppy baby syndrome“- dieťa ako handrová bábika, so svalovou hypotóniou a slabosťou. Prítomné je extrémne zväčšené srdce - kardiomegália, ktorá spôsobuje závažné arytmie a srdcové zlyhávanie.

U bábätka môžeme nájsť zväčšenú pečeň - hepatomegáliu. 

Dojčatá umierajú približne do 1. roka života na respiračné a kardiálne zlyhanie. 

Juvenilná forma

Tento typ choroby sa prejaví od 1. do 18. roku života. Prvými príznakmi môže byť oneskorený celkový motorický vývoj batoľaťa, napr. neskorá iniciácia chôdze.

Neskôr je dieťa nešikovné, netoleruje fyzickú záťaž, nechce sa mu toľko hrať sa, behať a cvičiť ako jeho rovesníkom. 

Neskôr je viditeľná hypotrofia kostrového svalstva najmä na horných končatinách a trupe. 

Postihnuté sú aj dýchacie svaly, čo spôsobuje respiračnú nedostatočnosť, ktorá môže byť u niektorých pacientov počiatočným príznakom choroby. Dieťa alebo tínedžer sa výrazne zadýchava už pri ľahkej fyzickej aktivite, rozprávaní či dokonca jedení. 

Priebeh je pomerne progresívny. Deti ktoré ochorejú okolo 1. roku života umierajú do 6tich rokov na respiračné zlyhanie. Ak sa choroba prejaví neskôr, u starších detí či v adolescencii, prežívajú do mladej dospelosti, približne do 25. roku života. 

Adultná forma

Prvé symptómy choroby sa manifestujú v 3. - 4. desaťročí. Už počas života môžu byť prítomné mierne znaky ako zlá tolerancia chôdze do schodov, do kopca, nezvládanie dlhších prechádzok, vytrvalostného behu a iných aktivít.

Avšak väčšina ľudí s týmito príznakmi nevyhľadá lekársku pomoc. 

Neskôr sú viditeľné fyzické zmeny ako odstávajúce lopatky, skolióza, chudé končatiny pre atrofované svaly, kačacia chôdza, prehnutá krížová chrbtica, ťažkosti vstať zo sedu a ďalšie. 

Polovica pacientov navštívi lekára až pri ťažkostiach s dýchaním. Pacienti sa zadýchavajú najskôr iba pri ľahkých aktivitách, neskôr aj v pokoji. 

Pri tejto forme je len mierne postihnutie srdca alebo chýba úplne. 

Najčastejšie ťažkosti pacientov s Pompeho chorobou:

• nevládanie pri chôdzi po schodoch a do kopca
• slabosť pri vstávaní zo stoličky,
• kolísavá chôdza, nazývaná aj kačacia alebo myopatická chôdza
• zakopávanie pri chôdzi a časté pády,
• slabosť pri zdvihnutí rúk nad hlavu, neudržanie rúk pri česaní a umývaní vlasov
• problémy pri behu,
• bolesti a kŕče svalov,
• odstávajúce lopatky, 
• skolióza chrbtice,
• rýchle zadýchanie pri fyzickej aktivite a cvičení,
• ťažkosti s dýchaním počas spánku, výpadky dýchania v spánku- spánkové apnoe,
• opakované infekcie horných dýchacích ciest,
• prebúdzanie s bolesťou hlavy,
• výrazná denná únava,
• slabosť žuvacích svalov pri žuvaní, zabiehanie stravy pri prehĺtaní,
• neobratný jazyk,
• neartikulovaná reč,
• gastroezofageálny reflux.

Klinický obraz

Pri diagnostike Pompeho choroby je kľúčový charakteristický klinický obraz ochorenia. U dojčiat sú symptómy viditeľné ihneď. Generalizovaná svalová slabosť a nízky svalový tonus sú vedúce príznaky, ktoré upozornia na chorobu. 

Pri juvenilnej a adultnej forme nemusia byť príznaky zjavne vyjadrené, ale môžu prichádzať pozvoľne.

Dôležité je myslieť diferenciálne diagnosticky aj na iné príčiny svalovej slabosti, napr. na rôzne formy svalových dystrofii, myozitídy, metabolické myopatie a iné.

Biochemická analýza z krvi

V krvných odberoch sú extrémne zvýšené hodnoty kreatínkinázy (CK). Je to enzým, ktorý sa nachádza v cytoplazme buniek, najmä v kostrových svaloch, srdci a mozgu. 

Jej zvýšené hodnoty nachádzame v krvi pri poškodení svalových buniek, pri poškodení myokardu napr. po infarkte alebo pri porušenej hematoencefalickej bariére. 

Avšak nie je to špecifický marker, pretože jej hodnoty môžu byť zvýšené aj po extrémnej svalovej námahe, po intramuskulárnych injekciách, po úraze, pri obličkových ochoreniach a aj pri iných svalových ochoreniach ako sú napr. svalové dystrofie.

Elektromyografické vyšetrenie

Elektromyografia (EMG) je pomocné neurologické vyšetrenie, ktoré podáva informácie o elektrickej aktivite svalov. Okrem diagnostiky svalových ochorení je využívané aj pri vyšetrovaní mnohých neurologických ochorení.

Pri tomto vyšetrení je do svalu zavedená ihla, ktorá plní úlohu elektródy. Do vyšetrovanej časti svalu sa vysiela slabý elektrický impulz. Ten podráždi prislúchajúce nervové vlákno, čo sa prejaví ako svalový tik.

Výsledok sa zobrazí na monitore v podobe kriviek. 

Pri Pompeho chorobe je viditeľných viacero nešpecifických patológii EMG krivky a výsledok je vždy potrebné korelovať aj s ostatnými vyšetreniami. 

Biopsia svalu

Svalová biopsia, teda chirurgické odobratie kúsku svalu a jeho histopatologické vyšetrenie pod mikroskopom je pre diagnózu Pompeho choroby rozhodujúce.

Avšak, keďže nie sú všetky svaly poškodené rovnako, je možný aj falošne negatívny výsledok a to v prípade, ak sa vzorka odoberie zo svalu, ktorý zrovna nie je poškodený nahromadeným glykogénom.  

Dôkaz enzýmovej aktivity

Veľmi špecifickým vyšetrením, ktoré preukáže diagnózu Pompeho choroby je dôkaz zníženej alebo chýbajúcej aktivity enzýmu alfa-glukozidáza.

Vyšetrujú sa tkanivá, ktoré obsahujú lyzozómy - bunkové organely, v ktorých sa nachádza nahromadený glykogén. Vhodným materiálom je krv, ktorá obsahuje lymfocyty, koža alebo svalové vlákna, ktoré získame biopsiou. 

Pomerne modernou metódou je určenie enzýmovej aktivity alfa-glukozidázy zo suchej kvapky krvi. Tento test vynašli v roku 2001 a vďaka jeho jednoduchosti je vhodný pre skríning, teda aktívne vyhľadávanie pacientov s Pompeho chorobou. 

Pri pozitívnom výsledku je diagnózu potrebné potvrdiť vyšetrením enzýmu GAA z lymfocytov, fibroblastov, svalov alebo genetickým vyšetrením. 

Genetické vyšetrenie

Ide o DNA analýzu, ktorá identifikuje prítomnosť mutácie génu pre alfa-glukozidázu. Aktuálne poznáme asi 300 genetických mutácii, ktoré môžu postihnúť tento gén a spôsobiť deficit GAA.

• forma ochorenia
• aktivita enzýmu GAA
• vek, v ktorom začínajú prvé príznaky
• správna diagnostika a vhodná liečba

Najťažší priebeh má infantilná forma, ktorá je charakterizovaná takmer nulovou aktivitou enzýmu alfa-glukozidáza.

Dojčatá sa takmer nedožívajú prvého roku života, viac ako 1 rok s Pompeho chorobou sa dožije len 20 % detí. Umierajú na respiračné zlyhanie alebo srdcové zlyhanie. 

Pri juvenilnej a adultnej forme je prítomná aspoň nejaká aktivita GAA, preto priebeh nemusí byť až tak rýchlo progredujúci ako pri infantilnej forme. 

Najväčším rizikom, ktoré skracuje život pacientom s týmto ochorením je postihnutie dýchacích svalov. Potrebu napojenia na umelú pľúcnu ventiláciu majú pacienti v priemere od 30. - 50. roku života.

Pozorovaním sa zistilo, že od prvých príznakov po zavedenie ventilácie ubehne priemerne 15 rokov. 

Progresia ochorenia je teda variabilná. Väčšina pacientov sa postupne dostane na invalidný vozík a potrebujú celodennú asistenciu druhej osoby.

Najčastejšou príčinou smrti je respiračné zlyhanie.